Forebygging av tilbakefall ved depresjon: Kognitiv atferdsterapi eller antidepressiva?

Bakgrunn

Depresjon er en av de vanligste psykiske lidelsen blant den voksne populasjonen i verden (1). I Norge er det anslått at 17-18% av befolkningen vil tilfredsstille kriteriene for en depressiv lidelse i løpet av livet (2). Det å bli rammet av en depressiv lidelse innebærer plagsomme symptomer, nedsatt funksjon, redusert livskvalitet, økt risiko for selvmord samt økt risiko for somatiske lidelser, spesielt hjerte –karsykdommer. (3–6). Både den globale sykdomsbyrden og den økonomiske byrden av depresjon har økt de siste 30 årene. En av årsakene til dette er at en stor andel som er rammet av en depressiv lidelse vil få tilbakefall, som påvirker arbeidsevnen (7). Tidligere studier har vist at pasienter som har gjennomgått én depressiv episode har en 40-60% risiko for å gjennomgå flere episoder (8). For å minimere den totale byrden av depresjon, for både individet og samfunnet, er det derfor nødvendig å forebygge tilbakefall.

De vanligste behandlingsformene ved en depressiv lidelse er samtaleterapi og antidepressive medikamenter (ADM). Disse to behandlingsformene har i store studier vist å være like effektive i behandlingen av en depressiv lidelse (9),  men effekten i forebygging av tilbakefall er mer uklar. Dette gjenspeiles til en viss grad i ulike lands retningslinjer for behandling av depressive lidelser. De norske retningslinjene (10) anbefaler både samtaleterapi og ADM mens de amerikanske i større grad anbefaler samtaleterapi (11). De norske retningslinjene anbefaler ADM i minst to år hvis pasienten har hatt to eller flere depressive episoder i nær fortid (10).

Hvilken behandlingsform som er mest effektiv for å forebygge tilbakefall er derfor usikkert, og et spørsmål som reises stadig vekk (12). Ettersom depresjon er en såpass vanlig lidelse, vil omtrent alle leger stå overfor dette behandlingsvalget. Mer spesifikt ønsket vi å svare på følgende spørsmål: Er antidepressiva eller kognitiv atferdsterapi (KAT) mest effektiv for å forebygge tilbakefall av depresjon blant voksne? Artikkelen er basert på en prosjektoppgave på medisinstudiet ved Universitet i Oslo.

Kunnskapsgrunnlag

Vi gjennomførte et søk (januar 2022) i PubMed, Embase og PsychINFO. Søkekriteriene var randomiserte kontrollerte kliniske studier som undersøkte effekten av behandling med ADM versus KAT på voksne pasienter med tilbakefall av depresjon. Søkeordene vi brukte var depressive disorder, cognitive therapy, drug therapy, relapse, secondary preventionog varianter av disse. Søkestrategien ble utarbeidet i samarbeid med medisinsk bibliotekar (vedlegg 1), og PRISMA-retningslinjer for systematisk søk ble fulgt (13). 659 studier ble identifisert, og etter duplikatsjekk gjensto 486 studier. Tittel og abstrakt ble vurdert i henhold til inklusjons- og eksklusjons-kriterier, og 466 artikler ble ekskludert. Ved gjennomlesning av fulltekster ble ytterligere ti studier ekskludert, mens ti artikler møtte inklusjonskriteriene (se figur 1: PRISMA flytskjema).

Figur 1 viser PRISMA flytdiagram av inkluderte studier.

Resultater

De 10 inkluderte studiene ble publisert mellom 1992 og 2018. Syv av studiene ble gjennomført i USA, to i Nederland og en i England. Alle studiene rekrutterte polikliniske pasienter. Gjennomsnittsalderen på pasientene varierte fra 32,6-47 år. Alle studiene hadde inkludert flest kvinner bortsett fra én (14) som hadde inkludert like mange kvinner som menn. Antall pasienter inkludert i de ulike studiene varierte fra 75-523 pasienter (totalt 2217) ved behandlingsoppstart og fra 31- 241 pasienter (totalt 986) ved studienes slutt. I løpet av studiene fikk 547 av pasientene (omtrent 55%) tilbakefall.

Studiene brukte ulike ADM. Én undersøkte trisykliske antidepressiva (TCA) (15), én undersøkte monoamin oksidase hemmere (MAOI) (16), tre undersøkte selektive serotonin reopptakshemmere (SSRI) (17–19) og én undersøkte både SSRI og selektive noradrenalin reopptakshemmere (SNRI) (14). I tre av studiene ble det benyttet forskjellige typer ADM, men med en overvekt av SSRI (20–22). Den siste studien oppga ikke type ADM (23). De 10 inkluderte studiene og deres hovedfunn er beskrevet i tabell 1.

Studiene hadde ulike design, og var derfor vanskelige å sammenligne. Dette gjaldt spesielt hva slags behandling de fikk før de ble fulgt opp med tanke på tilbakefall. Noen fikk KAT alene, noen ADM alene og noen i kombinasjon. I oppfølgingsperioden fikk noen grupper placebo (PBO), noen KAT, noen ADM mens andre fikk kombinasjonsbehandling eller ingen tilleggsbehandling.

Studiene konkluderte ulikt med tanke på om ADM eller KAT var mest effektivt for å forebygge tilbakefall. En studie mente at ADM var bedre, to at KAT var bedre, mens de fleste mente de var like effektive eller burde brukes i kombinasjon.

Kennedy og medarbeidere (14) konkluderte med at ADM hadde bedre forebyggende effekt mot tilbakefall sammenlignet med KAT (dersom de slo sammen ADM-gruppene). Dette står i kontrast til funnene fra Bockting og medarbeidere (21), som konkluderte med at ADM ga dårlig beskyttelse mot tilbakefall ettersom gruppene uten ADM hadde den laveste forekomsten av tilbakefall. Dette er i tråd med to studier (18,20) som konkluderte at KAT hadde en bedre vedvarende effekt etter endt behandling sammenlignet med ADM. I tillegg viste disse studiene at KAT var minst like effektivt som vedlikeholdsbehandling med ADM. Jarret og medarbeidere (19), på sin side, observerte en manglede vedvarende effekt av KAT, og konkluderte at effekten av både KAT og ADM avtok etter endt behandling. Videre viste flere studier en relativt lik effekt av KAT, ADM eller kombinasjonsbehandling. En studie observerte at KAT, alene eller i kombinasjon med ADM, så ut til å forebygge tilbakefall, også etter endt behandling (15), men at denne effekten ikke var bedre enn ADM. Likeledes konkluderte to av studiene (19,23) med at KAT og ADM var omtrent like effektive i forebygging av tilbakefall. De mente derfor at KAT kunne tilbys de som ikke kunne eller ønsket å fortsette med ADM (23), og argumenterte for at ved lik effekt bør KAT være førstevalg, da dette var den mest akseptable behandlingsformen for pasientene (19). Videre fant en studie at kombinasjonsbehandling med både KAT og ADM var klart mer effektivt enn både KAT alene og ADM alene (22), men at KAT så ut til å være et greit alternativ til langtidsbruk av ADM hos de pasientene som ønsket å seponere medisinene etter tilfriskning. Konklusjonen ble derfor at KAT burde tilbys alle pasienter med behov for forebyggende behandling av tilbakefall– både for de som ønsket og ikke ønsket å fortsette med ADM.

Fortolkning

Resultatene i denne litteraturgjennomgangen viste at flere studier viser bedre effekt av KAT enn ADM for forebygging av tilbakefall ved depresjon. Tre studier konkluderte med at KAT hadde en signifikant bedre effekt enn ADM (18,20,21), og én studie viste en ikke-signifikant trend i favør av KAT (15). Til sammenligning konkluderte kun én studie med en signifikant bedre effekt av ADM (14), og én med en ikke-signifikant trend i favør ADM (17). I tre studier kom de to intervensjonene nokså likt ut (20,22,23), og i den siste studien kunne de ikke konkludere grunnet for få pasienter (16). Likevel, selv om det er et høyere antall publikasjoner som viser bedre effekt av KAT enn ADM, må dette tolkes med forsiktighet, da studiene undersøker ulike former for ADM og ulike kombinasjoner og behandlingsforløp og dermed er vanskelig å sammenlikne.

De fleste artiklene i vår gjennomgang viste ingen signifikant effektforskjell i favør av en av behandlingsformene, men begge behandlingsformer har vist å være effektive. Både KAT og ADM sin forebyggende effekt mot tilbakefall ved depresjon understøttes av tidligere metaanalyser (24–26). Den manglende signifikante forskjellen i effekt mellom de to behandlingsformene samsvarer med flere studier på behandling av depressiv episode (9,27,28).

Videre er det ulike funn knyttet til den forebyggende effekten på tilbakefall under pågående behandling og etter endt behandling. To av studiene i denne litteraturgjennomgangen viste at KAT hadde en bedre forebyggende effekt enn ADM etter endt behandling, men de fant ingen signifikante forskjeller mellom KAT og ADM ved pågående behandling(18,20). Dette samsvarer med funnene i en metaanalyse som fant at pasienter som hadde fått akuttfase-KAT uten vedlikeholdsbehandling hadde mindre risiko for tilbakefall sammenlignet med pasientene som hadde fått akuttfase-ADM uten vedlikeholdsbehandling. De fant også en ikke-signifikant trend som antydet at akuttfase-KAT uten vedlikeholdsbehandling hadde bedre langtidseffekt sammenlignet med akuttfase-ADM med vedlikeholds-ADM (29). En artikkel som undersøkte behandlingsutfall og nevrale mekanismer etter behandling med henholdsvis ADM og KAT, antydet at KATs langvarige effekt kunne begrunnes i at pasientene lærte strategier og mekanismer de selv kunne ta i bruk, selv om de ikke lenger var i noe aktivt behandlingsforløp (27). Til forskjell fra disse studiene viste Jarret og medarbeidere (inkludert i denne litteraturgjennomgangen) at det ikke var noen forskjeller i langtidsvirkningen til KAT og ADM i sin toårige behandlingsfrie oppfølgingsfase (19). Ettersom Jarret og medarbeidere er den største inkluderte studien i denne litteraturgjennomgangen er funnene verdt å merke seg.

Resultatene spriker i tilgjengelige studier på hvorvidt KAT eller ADM er best egnet til å forebygge tilbakefall av depresjon, og det er dermed verdt å diskutere hvorvidt vi stiller riktig spørsmål. Omtrent 55% av pasientene fikk tilbakefall i løpet av studiene, som viser at behandlingstilbudet ikke er optimalt. Spørsmålet om hvilken behandlingsform som er best overser en potensielt avgjørende faktor, nemlig hvilken behandlingsform er best for hvem? I en tid hvor moderne medisin blir stadig mer persontilpasset bør dette undersøkes nærmere. Det ser ut til at KAT er det beste alternativet for noen, mens ADM er det beste alternativet for andre. Hvilke pasienter som best kan nyttiggjøre seg de ulike behandlingsformene er fortsatt uklart, og det er et behov for å finne ut hvilke prediktorer som kan vise hvilke pasienter som burde få de ulike formene for behandling.

Begrensninger

Denne litteraturgjennomgangen har flere begrensninger og resultatene må dermed tolkes med forsiktighet. Studiene er relativt små og færre enn halvparten har signifikante funn. I tillegg har studiene begrenset sammenlikningspotensiale, da de har ulik oppbygning. Noen sammenlignet rene KAT-armer og rene ADM-armer, men flere hadde ulike protokoller for suksessive kombinasjonsbehandlinger, for eksempel akuttfase-KAT og deretter vedlikeholds-ADM eller omvendt. En annen viktig begrensning ved denne litteraturstudien er at referanselistene til de inkluderte studiene ikke ble gjennomgått for å lete etter ytterligere studier. Det er dermed mulig at det finnes flere studier som kunne blitt inkludert.

Konklusjon

I denne litteraturgjennomgangen har vi undersøkt om ADM eller KAT er den mest effektive forebyggende behandlingen for tilbakefall av depresjon blant voksne. Selv om resultatene peker i retning av at KAT kan være et bedre alternativ enn ADM, er ikke evidensgrunnlaget entydig. For å trekke en klar konklusjon er det nødvendig med flere og større studier. Det er dog vist i flere av studiene at KAT er mer effektivt enn, eller i det minste like effektivt som, ADM i tilbakefallsforebygging ved depresjon, og burde tilbys som alternativ til de som ikke ønsker eller ikke kan bruke ADM.

Referanser

1. Global, regional, and national burden of 12 mental disorders in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis from the Global Burden of Disease Study 2019 [Internet]. [cited 2022 Jan 11]. Available from: https://www.healthdata.org/sites/default/files/files/research_articles/2021/GBD_Mental-Disorders_Research-Article.pdf
2. Depression [Internet]. [cited 2022 Jan 13]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression
3. Judd LL. The clinical course of unipolar major depressive disorders. Arch Gen Psychiatry. 1997;54(11):989–91.
4. Prince M, Patel V, Saxena S, Maj M, Maselko J, Phillips MR, et al. No health without mental health. The lancet. 2007;370(9590):859–77.
5. Harris EC, Barraclough B. Suicide as an outcome for mental disorders. A meta-analysis. Br J Psychiatry. 1997;170(3):205–28.
6. Kessler R, Wang P. The epidemiology of depression In: Gotlib I.H., Hammen C.L., editors. Handbook of Depression 2. Guilford Press; New York: 2009. pp. 5-22. 2009;5–22.
7. Berwian IM, Walter H, Seifritz E, Huys QJ. Predicting relapse after antidepressant withdrawal–a systematic review. Psychol Med. 2017;47(3):426–37.
8. Bockting CL, Hollon SD, Jarrett RB, Kuyken W, Dobson K. A lifetime approach to major depressive disorder: the contributions of psychological interventions in preventing relapse and recurrence. Clin Psychol Rev. 2015;41:16–26.
9. Cuijpers P, Berking M, Andersson G, Quigley L, Kleiboer A, Dobson KS. A meta-analysis of cognitive-behavioural therapy for adult depression, alone and in comparison with other treatments. Can J Psychiatry. 2013;58(7):376–85.
10. Voksne med depresjon – Nasjonal retningslinje for diagnostisering og behandlingi primær- og spesialisthelsetjenesten.pdf [Internet]. [cited 2022 Jan 11]. Available from: https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/voksne-med-depresjon/
11. Guideline Development Panel for the Treatment of Depressive Disorders. APA Clinical Practice Guideline for the Treatment of Depression Across Three Age Cohorts: (505892019-001) [Internet]. American Psychological Association; 2019 [cited 2022 Jan 14]. Available from: http://doi.apa.org/get-pe-doi.cfm?doi=10.1037/e505892019-001
12. Hollon SD, DeRubeis RJ, Andrews PW, Thomson JA. Cognitive therapy in the treatment and prevention of depression: a fifty-year retrospective with an evolutionary coda. Cogn Ther Res. 2021;45:402–17.
13. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021 Mar 29;n71.
14. Kennedy JC, Dunlop BW, Craighead LW, Nemeroff CB, Mayberg HS, Craighead WE. Follow-up of monotherapy remitters in the PReDICT study: Maintenance treatment outcomes and clinical predictors of recurrence. J Consult Clin Psychol. 2018;86(2):189.
15. Evans MD, Hollon SD, DeRubeis RJ, Piasecki JM, Grove WM, Garvey MJ, et al. Differential relapse following cognitive therapy and pharmacotherapy for depression. Arch Gen Psychiatry. 1992;49(10):802–8.
16. Jarrett RB, Kraft D, Schaffer M, Witt-Browder A, Risser R, Atkins DH, et al. Reducing relapse in depressed outpatients with atypical features: a pilot study. Psychother Psychosom. 2000;69(5):232–9.
17. Petersen TJ, Pava JA, Buchin J, Matthews JD, Papakostas GI, Nierenberg AA, et al. The role of cognitive-behavioral therapy and fluoxetine in prevention of recurrence of major depressive disorder. Cogn Ther Res. 2010;34(1):13–23.
18. Dobson KS, Hollon SD, Dimidjian S, Schmaling KB, Kohlenberg RJ, Gallop RJ, et al. Randomized trial of behavioral activation, cognitive therapy, and antidepressant medication in the prevention of relapse and recurrence in major depression. J Consult Clin Psychol. 2008;76(3):468.
19. Jarrett RB, Minhajuddin A, Gershenfeld H, Friedman ES, Thase ME. Preventing depressive relapse and recurrence in higher-risk cognitive therapy responders: a randomized trial of continuation phase cognitive therapy, fluoxetine, or matched pill placebo. JAMA Psychiatry. 2013;70(11):1152–60.
20. Hollon SD, DeRubeis RJ, Shelton RC, Amsterdam JD, Salomon RM, O’Reardon JP, et al. Prevention of relapse following cognitive therapy vs medications in moderate to severe depression. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(4):417–22.
21. Bockting CL, Mascha C, Spijker J, Spinhoven P, Koeter MW, Schene AH. Continuation and maintenance use of antidepressants in recurrent depression. Psychother Psychosom. 2008;77(1):17–26.
22. Bockting CL, Klein NS, Elgersma HJ, van Rijsbergen GD, Slofstra C, Ormel J, et al. Effectiveness of preventive cognitive therapy while tapering antidepressants versus maintenance antidepressant treatment versus their combination in prevention of depressive relapse or recurrence (DRD study): a three-group, multicentre, randomised controlled trial. Lancet Psychiatry. 2018;5(5):401–10.
23. Blackburn IM, Moore R. Controlled acute and follow-up trial of cognitive therapy and pharmacotherapy in out-patients with recurrent depression. Br J Psychiatry. 1997;171(4):328–34.
24. Clarke K, Mayo-Wilson E, Kenny J, Pilling S. Can non-pharmacological interventions prevent relapse in adults who have recovered from depression? A systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Clin Psychol Rev. 2015;39:58–70.
25. Zhang Z, Zhang L, Zhang G, Jin J, Zheng Z. The effect of CBT and its modifications for relapse prevention in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2018;18(1):1–14.
26. Geddes JR, Carney SM, Davies C, Furukawa TA, Kupfer DJ, Frank E, et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. The Lancet. 2003;361(9358):653–61.
27. DeRubeis RJ, Siegle GJ, Hollon SD. Cognitive therapy versus medication for depression: treatment outcomes and neural mechanisms. Nat Rev Neurosci. 2008;9(10):788–96.
28. Amick HR, Gartlehner G, Gaynes BN, Forneris C, Asher GN, Morgan LC, et al. Comparative benefits and harms of second generation antidepressants and cognitive behavioral therapies in initial treatment of major depressive disorder: systematic review and meta-analysis. Bmj. 2015;351.
29. Cuijpers P, Hollon SD, van Straten A, Bockting C, Berking M, Andersson G. Does cognitive behaviour therapy have an enduring effect that is superior to keeping patients on continuation pharmacotherapy? A meta-analysis. BMJ Open. 2013;3(4):e002542.